什么是循环肿瘤细胞？

循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）泛指存在于外周血中的各类肿瘤细胞，CTC被认为是一种来源于肿瘤原发灶或转移灶、在特定条件下释放入外周血液循环的肿瘤细胞。

CTC具有肿瘤细胞的特殊表型，在外周血中含量极为稀少。大部分 CTC在进入外周血后发生凋亡或被吞噬，少数CTC能够逃逸并在组织中附着，发展成为转移灶，增加恶性肿瘤患者死亡风险。CTC在肿瘤发生转移之前即可出现，因此，也被认为是一种转移的前体（肿瘤）细胞，是肿瘤获得侵袭性能力的体现。 

肿瘤远处转移的最经典依据是1889年Paget提出的“种子和土壤”学说。该学说认为，肿瘤转移的发生和发展是处于活跃或 活化状态的肿瘤细胞作为“种子”，当遇到适合的器官、组织的基质环境，即“土壤”时，就会在此定居、生长，即发生肿瘤的转移，从而部分解释了肿瘤原发灶与转移灶之间的关系。

循环肿瘤细胞检测技术与临床应用 

由于CTC（循环肿瘤细胞）能够代表原发肿瘤的表型和遗传组成，并能够作为任何转移性肿瘤的“液体活检”靶标，这为早期发现肿瘤的复发转移，判断预后，确定肿瘤分子特征，选择合适的个体化治疗方案以及评估疗效等，提供了重要的实验室依据。

例如，CTC计数可以作为预测指标，当其大于已知的阈值时，就预示着患者患有转移性乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌等。

基于临床试验，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种临床检测CTC的Cell Search技术，用于上述癌症的CTC的富集和计数。

目前，学者们取得共识的CTC概念：自发或受外界因素作用（如诊疗操作等）由原发灶或转移灶进入外周血液循环的肿瘤细胞。肿瘤细胞脱落、侵袭并进入血液循环是肿瘤转移的最初阶段，这一过程为最终形成肿瘤转移灶提供了可能。进入循环系统的肿瘤细胞大部分在机体免疫识别及杀伤等作用下发生凋亡，有极少数肿瘤细胞在循环系统中存活下来，在一定条件下，通过迁移、黏附以及相互聚集形成微小癌栓，并在一定条件下发展为转移灶。 

大量研究表明，CTC是肿瘤来源的一类子集细胞，以不同形态存在于外周血中，既有游离的单个细胞，也有聚集成群的细胞团。CTC有肿瘤的生物学特性，但不同的是，这类细胞可能会表现出一定的异质性变化，从而促进转移的发生，其中最重要的是上皮—间质转化。也就是说，在进入外周循环之前，部分肿瘤细胞会逐渐失去上皮细胞应有的细胞间黏附能力及基底膜极性，并获得类似间叶细胞的特性，从而具有更强的侵袭性。

其中，部分CTC在最终锚定并进展成为转移病灶之前，会一直处于休眠状态，而部分CTC则会发生间质—上皮转化，重新获得细胞间黏附能力以及基底膜的极性，定植并发展为转移病灶。 

据统计，90%以上的肿瘤患者死于肿瘤的转移和复发，实体肿瘤或转移灶的肿瘤细胞在特定条件下，通过上皮—间质转化（EMT），从形态上发生向间充质细胞表型的转变并获得迁移的能力。

循环肿瘤细胞的生物学意义

恶性肿瘤都会通过血液传播转移到身体的其他器官，而肿瘤转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤细胞侵入原发肿瘤细胞的周围组织中，进入血液和淋巴管系统，形成循环肿瘤细胞CTC，并转运到远端组织，再渗出，适应新的微环境，最终播种、 增殖并定植，形成转移灶。

因此，早期发现血液中的CTC，对于患者病情分析、预后判断、疗效评价和个体化治疗都有着重要 的指导作用。

随着CTC检测技术不断发展，CTC富集、分离和分析已在乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤中得到应用。

1. 利于检测分析

对于肿瘤的常规检测手段来讲，如影像学，肿瘤在＜1cm 情 况下，医师很难发现或者确认其为异常。

然而，汇总国内外的CTC研究可见，很多肿瘤在瘤块直径2—4mm 情况下已经有肿瘤细胞进入血液循环，从这个角度讲，CTC对早期诊断具有不可低估的意义。

从临床来讲，在疾病早期要判断患者是否得了肿瘤，一直是一个很难明确回答的问题，很容易造成误诊或者漏诊。 

在很多难以确诊的患者的血液中，如果能够检查到CTC，对于配合医师下肿瘤诊断的结论具有积极意义。而来源于原发或转移病灶的CTC具有肿瘤特殊表型，其可能会出现一些特异性的抗原或是生物标志物，抑或是和原发病灶相似的基因突变，可以实时反映肿瘤的发生发展状况。

2. 利于治疗监测

CTC的另一项重要临床应用是对抗肿瘤治疗效果进行监测。CTC检测可作为影像学及临床评分体系的补充，对患者的治疗应答做出评价。例如在药物治疗后1～2周，通过CTC检测，临床医师就可以依据CTC类型和数量的改变预测治疗效果，效果不佳的患者可及时调整治疗方案，避免浪费宝贵的治疗时间。

3. 利于预后评估

CTC检测作为一种简单的血液检测手段，可随时获取用于评估患者的预后。对肿瘤转移患者进行预后评估，是目前CTC临床应用最广泛的领域。恶性肿瘤患者治疗前后的CTC类型和数目的变化具有重要的预后提示价值。

大量实验证明，CTC的出现与晚期癌症患者的预后密切相关。肿瘤患者经过治疗后，在恢复过程中是否会发生肿瘤复发？以及何时复发？医师无法对此做出解释。

肿瘤复发实际上就是肿瘤转移的过程，很多乳腺癌患者复发后会发生脑转移，而结直肠癌患者复发后往往出现肝转移。这说明即使原发灶已经切除，肿瘤还会转移到其他部位，这实际上就是一个慢性的肿瘤转移过程。 

也就是说，肿瘤的复发不是一日形成的，它是一个持续的、肿瘤不断释放入血并向远端转移的缓慢过程。经过治疗的患者，外周血液循环应该是没有或者只有极少数目标肿瘤细胞，如果在今后的复查过程中检测到CTC持续增多，很有可能是肿瘤复发的前兆或复发的过程，提示医师应对患者采取适当的治疗来控制CTC的增多。所以，CTC检测对发生转移的肿瘤患者进行预后评估是目前较为广泛的领域。

此外，恶性肿瘤患者治疗前后CTC水平的变化对预后有着重要的预判价值。

随着CTC技术的成熟，对患者进行持续的CTC动态跟踪观察，一旦发现CTC数目显著增加，医师应及时更换新的治疗方案。而与肿瘤组织样本相比，血液样本更易获取、创伤性小、可反复采集，是临床上常规检测较为理想的标本来源，大大提高了这一方法的应用价值。

4. 利于药物筛选

个体化治疗是指针对每一位不同的肿瘤患者，医师给出不同的治疗方案。目前，已有学者把患者体内的肿瘤细胞进行体外培养，通过体外药理实验来观察哪种化疗药物对肿瘤细胞杀伤作用 最大，将其用在患者身上，以增加治疗的目的性。随着CTC捕获技术的成熟，人们开始考虑是否可以把CTC作为个体化治疗的基础，从目前来看是可行的。即先将 CTC捕获出来进行培养，培养好后进行药理实验，在此基础上还可以进行化疗药效的快速评估。

此外，CTC是游离于患者血液中的肿瘤细胞，携带了肿瘤的全部基因。为此，CTC可以作为基因检测的样本，来反映患者肿瘤的基因信息，指导个体化用药。

国内外很多药厂都投入巨资开发肿瘤新药，在开发的过程中不仅把实体肿瘤作为靶向治疗的一个靶标，同时也认识到可以把CTC作为药物治疗的对象。通过对获取的CTC进行基因分析，能实时反映肿瘤的基因状况，准确地指导药物选择，提高治疗效果。 

某女士受检者经天烁生物CTC检测报告