CTC 的 DNA 甲基化在肺癌中的应用

CTC 临床应用研究进展

目前根除转移的方法与用于原发性肿瘤的方法相同：专注于增殖和肿瘤发生，而不是直接解决转移级联反应。如果已经发生播散，则原发性肿瘤的手术干预或全身治疗并不总是能根除转移源。大多数抗癌药物在转移情况下进行初步评估，然后重新用于辅助治疗以阻止转移扩散。专门针对转移的药物的稀缺性，是许多临床前研究和对未来临床试验框架正面临的挑战。从理论上讲，针对转移过程中不同点的 CTC 的疗法可以阻止转移性癌症的进展，因为 CTC 是转移性癌症的原因，并且可能来自肿瘤内的不同亚群。

CTC 存在于所有主要癌症类型的外周血中，其对结直肠、乳腺癌、前列腺以及小细胞和非小细胞肺恶性肿瘤预后的意义已得到验证。当患者首次被诊断出患有转移性乳腺癌时，开始治疗前较高的 CTC 计数是较短的无病生存期和总生存期的预测指标。对于结直肠癌和前列腺癌患者，治疗前 CTC 计数与临床预后之间也有研究报道其负相关关系。许多研究表明，与基线 CTC 水平相比，治疗后 CTC 计数的波动提供了更可靠的预后见解。治疗后 CTC 的持续存在与较差的预测相关。在接受治疗的患者中，除了单次 CTC 计数外，CTC 簇丰度的评估还显着提高了预后价值。

CTC 计数可在疾病临床表现前 7-9 周检测到。这表明患者的 CTC 分析可有助于预测微小残留病和后期复发的可能性，并可作为早期癌症诊断的工具。由于无创、高度可重复性和敏感性，循环肿瘤 DNA 甲基化的检测已成为治疗后动态监测肿瘤反应的关键方法。通过动态监测循环肿瘤 DNA 甲基化，可以进行早期肿瘤复发检测，这有助于临床决策。

靶向CTC 甲基化肿瘤治疗研究进展

循环肿瘤 DNA 提供的肿瘤信息有助于指导后续的靶向治疗选择。目前的研究主要集中在循环肿瘤 DNA 中的突变信息，详细的基因突变分析可以阐明癌症分子图谱，从而有可能带来更合适的治疗方案。而关于使用循环肿瘤 DNA 甲基化进行治疗靶点选择的研究很少。这种差异是由于癌症患者循环肿瘤 DNA甲基化状态变化是肿瘤反应而不是肿瘤原因。

令人振奋的是，使用 DNA 甲基转移酶抑制剂时，胰腺癌、乳腺癌和膀胱癌在内的癌症可能会受益于 DNA 甲基化靶向治疗。有研究展示了CTC 中的 DNA 甲基化模式具有治疗意义。例如，Chen 等人的一项研究表明，用一种叫做地西他滨的 DNA 去甲基化剂治疗，通过逆转肺癌患者细胞中异常的 DNA 甲基化模式，减少了这些细胞的 CTC 转移。CTC 的 DNA 甲基化谱已显示出在肺癌诊断、预后和治疗方面的巨大潜力。

总结

CTC 是从原发肿瘤分离并进入淋巴或循环系统的肿瘤细胞。这使得肿瘤细胞能够扩散到全身并导致新肿瘤的形成。患者血液中的 CTC 数量与疾病的进展和转移的机会相关，甚至在通过常规方法识别肿瘤之前，患者的血液中就已经发现了 CTC，这提供了证据表明它们可能是肿瘤早期识别和监测的宝贵工具。

DNA 甲基化是甲基添加到 DNA 的胞嘧啶残基上，是调节某些基因表达所必需的。许多癌症类型，包括肺癌，都与疾病发作和进展时的异常 DNA 甲基化模式有关。已经发现 DNA 甲基化在CTC 的免疫监视和转移中都起作用。免疫系统识别和清除癌细胞的方法称为免疫监视。然而，通过 DNA 甲基化，CTC 可以抑制免疫相关基因的表达，使它们能够逃避免疫系统并持续存在于血液中。例如，已发现一些 CTC 具有参与抗原加工和呈递的基因的 DNA 高甲基化，这可能有助于它们逃避免疫系统的识别和消除。此外，DNA 甲基化也参与 CTC 的转移。例如，EMT 过程对癌细胞侵袭和转移至关重要，它与参与细胞粘附和迁移的基因 Ecadherin的 DNA高甲基化有关。此外，已经发现 CTC 的转移潜力受 DNA 修复和细胞周期调控相关基因低甲基化的影响。

这篇综述概括了在癌症背景下围绕 CTC 生成的障碍，以及表观遗传学修饰对 CTC 在 EMT、免疫监视、集群形成和定植方面的影响。CTC 中 DNA 甲基化导致的表观遗传修饰可能是解开肺癌转移潜在机制的关键，并在肺癌诊断、预后和治疗领域具有重要前景。