CTC与免疫系统监测

CTC 克服免疫系统监视的机制尚不完全清楚，但有几种可能的方式可以逃避免疫系统的检测。一种解释是 CTC 抑制或掩盖免疫细胞通常识别为异常或外来的表面抗原的表达。这会使 CTC对免疫系统的可见度降低，并使它们能够逃避检测。另一种可能性是 CTC 产生抑制或抑制免疫反应的因子，例如将免疫细胞募集到肿瘤微环境中但随后抑制其功能的细胞因子或趋化因子。例如，研究表明，CTC 可以产生细胞因子 TGF-β，它可以抑制 T 细胞和其他免疫细胞的活性。最后，CTC 可能能够通过模拟正常细胞或使用其他机制来避免被发现来逃避免疫监视。例如，一些 CTC 可能表达通常存在于健康细胞中的蛋白质或分子，导致免疫系统难以将它们与健康细胞区分开来。

外周血中 CTC 的免疫逃逸机制

该图描述了 CTC 用于规避免疫系统的各种机制以及 CTC 与外周血中免疫细胞之间发生的相互作用。循环肿瘤细胞 （CTC） 和自然杀伤 （NK） 细胞之间的相互作用是一个突出的研究领域，因为 CTC 分泌 LDH5 并通过 ADAM10 脱落 MICA/MICB 配体，从而抑制通过 NK 细胞介导的裂解识别和消除 CTC。该图描绘了 CTC 采用的三种机制，以逃避 NK 细胞和 T 细胞通过 MHC I 分子的识别。这些策略包括通过与细胞表面结合的细胞角蛋白（CK8、CD18 和 CK19）掩盖 TCR 对 MHC I 的识别，通过膜从血小板转移到 CTC 获得“伪正常”表型，以及减少或完全消除 MHC I 表达。CTC 与自然杀伤 （NK） 细胞之间的相互作用是一个重点领域，因为 ADAM10 从 CTC 中释放 LDH5 和 MICA/MICB 配体会阻止它们通过 NK 细胞介导的裂解进行识别和消除。此外，LDH5 增强循环单核细胞上的 NKG2D 配体表达，进而降低 NK 细胞上的 NKG2D 表达。此外，该图说明了 CTC 用于逃避免疫系统的其他策略，例如抑制性免疫检查点分子 PD-L1 的上调、“别吃我”信号受体 CD47 的表达，以及凋亡蛋白 FAS 和/或 FASL 的表达改变。

表观遗传修饰在破译 CTC 特性中的作用

表观遗传学涉及对基因表达的可遗传改变的研究，这些改变发生在不对 DNA 序列本身进行修饰的情况下。许多表观遗传修饰，包括组蛋白乙酰化和甲基化模式、microRNA 介导的基因调控、癌基因的低甲基化、肿瘤抑制基因的高甲基化等，极大地促进了癌症的进展。

DNA 甲基化是甲基添加到 DNA 的胞嘧啶残基上，对于调节基因表达至关重要。偏离正常或预期模式的 DNA 甲基化模式与各种健康状况有关，包括癌症。几项研究表明，与原发性肿瘤相比，CTC 具有不同的 DNA 甲基化谱，这可能有助于检测早期癌症、预测癌症预后和开发靶向治疗。CTC 表现出与原发性肿瘤不同的独特 DNA 甲基化模式。此外，CTC 的 DNA 甲基化模式也会受到治疗的影响。 CTC 的基因甲基化景观以及这些甲基化变化如何导致 CTC 介导的转移还需要进一步的研究来揭示。此类研究可以揭示与转移相关的肿瘤特异性表观遗传特征和肿瘤种群的异质性。

跨癌症类型 CTC 中不同基因的异常甲基化

在 CTC 中起作用的不同 DNA 甲基化修饰以促进转移

甲基化促进 CTC 分离和侵袭的过程是复杂的，涉及各种基因的高甲基化和低甲基化。上图描述了不同类型甲基化改变对CTC转移潜力的影响

a. 肿瘤抑制基因 （TSG） 和转移相关基因 （MSG） 的高甲基化触发了 CTC 的分离，并有助于增强其增殖能力。与单个 CTC 相比，CTC 簇表现出不同的 DNA 甲基化谱，其特点是 OCT4、NANOG、SOX2 和 SIN3A。

b. 等转录因子的结合位点低甲基化，这些转录因子是与干性相关的转录因子，在诱导多能干细胞 （iPSC） 的多能性网络中起着至关重要的作用。

CTC 相关免疫中的 DNA 甲基化调节

DNA 甲基化在适应性免疫应答中起关键作用，包括树突状细胞发育和 T 细胞启动和激活。

a 最近的研究揭示了染色质重塑对肿瘤细胞中细胞毒性攻击的反应和肿瘤浸润 CD8 T 细胞中耗竭表型的贡献。

b CTLA-4 DNA 高甲基化与治疗反应不佳显著相关，突出了 CTLA-4 甲基化作为治疗结果预测生物标志物的潜力。

c 在肿瘤细胞中，DNA 修饰会影响肿瘤抗原的产生、抗肿瘤细胞因子的沉默和 PD-L1 检查点的诱导。

d 在 NK 细胞中，杀伤性 Ig 样受体 （KIR） CpG 岛的甲基化状态对于维持克隆性 KIR 表达和调节 NK 细胞识别和异常细胞裂解至关重要。

CTC甲基化模式的诊断及预后价值

对 CTC 中 DNA 甲基化模式的研究跨越多种癌症类型，为它们作为诊断、预后和治疗靶向的生物标志物的潜力提供了见解。Madhavan 等人在研究 CTCDNA 作为转移性乳腺癌预后诊断的潜力时，强调了循环游离 DNA 中甲基化模式作为肿瘤进展和治疗反应标志物的重要性。Powrózek 等人检查了 NSCLC 患者 CTC 中的 SHOX2 基因甲基化，发现 SHOX2 甲基化可以作为 NSCLC 预后和诊断的无创生物标志物。这表明 CTC 中的甲基化分析可能用于临床目的。已在癌症患者的 CTC 中检测到异常的 DNA 甲基化谱，这些模式已显示出作为诊断或预后生物标志物的前景。例如，Wong 等人的研究检查了肺癌患者 CTC 的 DNA 甲基化模式，发现患者生存率与特定基因的甲基化水平之间存在相关性，HOXA9 和 LMX1A 基因的高甲基化水平与较差的总生存期相关，而 IGFBP3 基因的高甲基化水平与较好的总生存期相关。Wu 等人的另一项研究调查了肺腺癌患者 CTC 的 DNA 甲基化模式，并确定了与转移相关的差异甲基化基因，GABRB2、CLDN3 和 SFRP1 的甲基化水平在有转移和无转移患者的 CTC 之间存在显著差异。