图1 肺癌发生发展及预测诊断示意图

注：ctDNA为循环肿瘤DNA；cfDNA为循环游离DNA；CTC为循环肿瘤细胞；AI 为人工智能

（1）常规肿瘤标记物

目前常用的标记物主要为：

①胃泌素释放肽前体，可作为小细胞肺癌诊断和鉴别诊断的首选标记物；

②神经元特异性烯醇化酶，用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测；

③癌胚抗原，主要用于判断肺腺癌复发、预后以及肺癌治疗过程中的疗效观察；

④细胞角蛋白19片段，对肺鳞癌诊断有参考意义；

⑤鳞状细胞癌抗原，对肺鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值。

传统的分子标记物通常只能有效检测肺癌晚期患者，而对 Ⅰ 期肺癌诊断的阳性率低于10％，故应用时需要斟酌其利弊 。

（2）新型标记物

01

肿瘤相关抗原自身抗体

通过目前通用的免疫学技术，在临床症状出现前5年即可检测到自身抗体。MAGE A1、SOX2、p53、GAGE 7、PGP9.5、CAGE、GBU4-5指标在Ⅰ期和Ⅱ期肺癌患者中具有很高的敏感性（62％ 和59％）。是我国首个批准的肺小结节血液辅助检测指标。

肿瘤免疫应答信号反映的肿瘤生物活性侵袭或惰性趋势，对于临床联合影像学评估肺小结节与发现早期肺癌有重要信息提示价值。自身抗体谱检测可能是一项有价值的早期肺癌筛查技术，但仍需进一步的中国人群最有效的组合及验证。

02

循环肿瘤细胞（CTC）

CTC是指从恶性肿瘤原发部位脱落，通过血管或淋巴系统进入血液循环的细胞，它能够反映肿瘤组织的情况。已有研究证实，CTC与肺癌分期有关，且可能预测患者靶向治疗的疗效。

我国一项多中心大规模临床试验结果表明，Ⅰ期非小细胞肺癌患者的诊断灵敏度达到67.2％。CTC检测联合影像学检查可以大大提高肺结节诊断的特异性。但仍需要大样本多中心和更具说服力的研究。

03

ctDNA及其他血液组分

目前NCCN 指南已批准，可通过ctDNA检测EGFR等基因突变指导非小细胞肺癌临床用药。但广泛推广这一技术进行基因突变检测仍需更多的有效性证据。

04

基于表观遗传学检测

表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下基因表达 的可遗传的变化的一门遗传学分支学科 ，包括DNA甲基化 、组蛋白乙酰化和染色质构象变化等。

3. 支气管镜筛查

影像等非创伤性技术很难回答如何对长期大量吸烟、易患中央型鳞癌的高危人群进行筛查等问题，特别是对于影像学阴性但反复血痰的患者；也难以及时诊断痰脱落细胞阳性的早期中央型肺癌。

（1）自荧光支气管镜（AFB）

 AFB检查技术具备灵敏度高、特异性好、有预测性及可个体化操作等优点，对于早期中央型肺癌，特别是CT难以显示的支气管腔内小病灶优势明显。因为常规白光支气管镜（WLB）难以发现一些黏膜和黏膜下早期病变。对于痰液发现恶性细胞而WLB检查未看到病变的患者，需要AFB检查。

对长期大量吸烟的中央型鳞癌高危人群，特别是影像学检查阴性但反复血痰的患者，AFB检查具有重要意义。

（2）荧光共聚焦显微镜（FCFM）

FCFM 是近年成功研发的技术，可与AFB结合用于肺癌早期诊断。在癌前病变中存在基底膜网状板纤维结构的变化，可使用FCFM联合支气管镜早期发现支气管壁内的肿瘤。需要操作者有一定的气管镜使用经验，也需要有经济实力购置。基于以上原因，不作为常规推荐，有条件的中心可酌情开展。

4. 痰液筛查

痰液细胞学检查是肺癌诊断中较为便捷、经济的方法，且因患者易接受、特异性较高等优势而广泛应用于肺癌的筛查。

除了传统的直接涂片法，新的检查方法还包括液基薄层细胞学制片技术和痰沉渣琼脂石蜡双包埋切片。液基薄层细胞学检测技术对肺癌诊断及分型的准确率均高于直接涂片法。

痰液细胞学检查是一种特异性很高 而敏感性较弱的手段 ，使用分子生物标记物可增强肺癌检测的敏感性， 包括羧基苯基卟啉标记的痰液细胞、痰液甲基化基因检测等可用于肺癌的早期筛查和辅助检测。

痰液检查仍存在一定的局限性，因此只能对肺癌诊断起提示作用，而不能作为主要筛查手段。建议将痰液检查与其他方法联合使用，可提高阳性诊断率。