大会亮点

本次AACR年会上，多家公司和研究小组发布了最新的进展。上篇已经总结了免疫肿瘤的相关临床研究进展，详情戳这里。本篇继续对AACR大会进行总结，涉及的内容包括：

1. 细胞治疗
2. 生物标记物
3. 液体活检
4. 液体活检+肿瘤免疫
5. CTC技术和应用
6. 单细胞基因组学

#细胞治疗

2017年2款CAR-T产品获批，开启了肿瘤治疗的新纪元，2018 AACR更多细胞疗法成果展现，并和基因编辑等技术结合，开始解决不能应用于实体瘤等问题。

CRISPR Therapeutics是一家致力于为严重疾病创造转基因药物的生物制药公司，其首席执行官Samarth Kulkarni认为，细胞疗法的未来在于能够通过将多种修饰与精确性，一致性相结合来创建更复杂的CAR-Ts细胞。基于CRISPR的基因编辑将成为实现下一代CAR-Ts的引擎。

在AACR年会上公布该公司异基因嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）项目的新数据，该项目通过CRISPR/Cas9基因编辑产生靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD70的CAR-T细胞，其具有编辑速率高、表达一致，选择性高，能有效杀伤靶细胞等特点。这些数据证实并扩展了该公司的CAR-T计划（CTX101）。该公司运用CRISPR引领的异基因CAR-T细胞治疗技术正在开发用于CD19 +恶性肿瘤的药物。（Poster 1540 & Poster 2551）

Fate Therapeutics 是一家临床阶段生物制药公司，致力于癌症和免疫疾病的程序化细胞免疫治疗的开发，该公司也在AACR年会上发布了FT819的新临床前数据。

FT819是由诱导多能干细胞（iPSC）产生的CAR-T细胞候选产物。FT819具有两种靶向受体，一种靶向CD19阳性肿瘤细胞的嵌合抗原受体（CAR）和一种CD16 Fc受体，其可以与其他已证实的癌症治疗（例如基于肿瘤抗原靶向单克隆抗体（mAb）的治疗）结合以克服抗原逃逸。

用于生产FT819的主iPSC细胞系在一次性工程化，将CAR19插入到T细胞受体α恒定（TRAC）基因座中以增强安全性和效力并完全消除T细胞受体（TCR）表达。该生产线可作为可持续和反复生产同种细胞产品的可再生资源，可支持成千上万的患者以现成的方式进行治疗。这种方法消除了从患者自己的细胞创建个性化治疗的需要，实现了大规模生产，并显着降低了患者治疗的成本和时间。

OncoSec Medical 公司是一家开发瘤内免疫疗法的公司。正在开发基于DNA的瘤内免疫疗法，并采用ImmunoPulse®治疗癌症的研究技术。ImmunoPulse设计用于增强局部递送和摄取基于DNA的免疫靶向剂，如质粒编码的IL-12（tavokinogene telseplasmid或“tavo”）。其针对转移性“三阴”乳腺癌（TNBC）患者的OMS-I140临床试验数据已被选定在AACR上进行口头报告。

“三阴”乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭性的乳腺癌，通常使用化疗方法治疗，但是复发率高，肿瘤细胞耐药现象严重。而免疫治疗则被认为是治愈TNBC的有效方法。科学家希望通过生物工程学构建CAR-T细胞，使其分泌大量的免疫调控抗体从而治疗TNBC。科学家们希望通过构建双特异性CAR，靶向TNBC上的两个抗原，从而缓解脱靶效应，同时分泌监测点阻断蛋白，以此来去除肿瘤微环境中的抑制作用。通过对局部免疫的重建，CAR-T细胞和其他肿瘤微环境中的细胞一起清除肿瘤细胞，治愈癌症。

CAR-T细胞疗法就是通过输入基因工程构建的嵌合抗体T细胞指导患者体内的T细胞杀死肿瘤细胞。而细胞的嵌合受体——CAR是一个连接T细胞受体和共受体的细胞内信号结构域与抗原识别区的穿膜蛋白。

与血液肿瘤不同，实体瘤相关的靶蛋白在肿瘤细胞和正常组织中都大量的表达，从而造成CAR-T治疗过程中的严重脱靶效应。并且肿瘤微环境中的免疫抑制限制了CAR-T细胞杀死肿瘤细胞的能力。 

重新调整内源性免疫途径以改善嵌合抗原受体T细胞效力

Cellectis公司采用整合在调控PD1或CD25的内源启动子控制下的IL-12嵌合异源二聚体的策略，对CAR T细胞的细胞因子分泌进行了改造。两种基因在CAR T细胞与肿瘤接合后被激活，它们可用于仅在给定肿瘤附近分泌细胞因子。这种方法将减少由其全身分泌引起的潜在副作用，同时保持其改善抗肿瘤活性的能力。