异体CD123 CAR T细胞治疗突发性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）临床前疗效研究

Blastic浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）是一种罕见的侵袭性血液系统恶性肿瘤。BPDCN患者CD123过度表达率近100％，因此，CD123可能成为治疗该疾病的重要靶标。UCART123使用含有抗CD123 CAR和RQR8耗竭配体的遗传修饰的同种异体T细胞，其赋予对利妥昔单抗的易感性。使用Cellectis的TALEN基因编辑技术，通过失活TCRα恒定基因消除了T细胞受体（TCR）的表达。在BPDCN PDX模型中，UCART123 可以根除BPDCN或者达到长期无病生存状态。

通过多模式评估最小残留疾病和同种异体抗CD123 CAR T细胞（UCART123）持续存在于急性髓细胞性白血病的临床前模型中预测免疫治疗结果

对于急性骨髓性白血病（AML）在内的肿瘤，关于CAR-T技术的输注和再输注方案的临床指导并不清楚，而预测微小残留病（MRD）评估可以预测AML复发。Cellectis试图确定MRD标记物和CAR-T特异性标记物的同时评估是否可以确定CAR-T给药剂量和再输液方案。Cellectis建立了CD123 CAR-T细胞（UCART123）的PDX模型测试了这种方法，在针对AML的UCART123的 I期临床试验中，实施了ddPCR测定，从而同时检测NPM1突变型AML患者的外周血中的UCART123细胞和原始细胞。

CAR NK细胞有望成为未来治疗癌症的主力

嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）T细胞能够有效的治疗血液肿瘤，胶质瘤以及一些实体瘤。但是CAR-T治疗会给一些患者带来致死的副作用，例如细胞因子释放综合征，脱靶效应，神经毒性。但是CAR 自然杀伤（NK）细胞相对于CAR-T细胞在治疗时就会安全许多，这是由于NK细胞缺乏克隆性增殖的能力，并且具有发展成为“现成”CAR细胞的能力。

为了深入研究CAR NK细胞，科学家在临床前实验中构建了特异性靶向CS1位点的CAR-T和CAR NK细胞。CS1位点存在于95%的多发性骨髓瘤患者的所有肿瘤细胞中。而靶向CS1的CAR-T和CAR NK细胞都具有十分显著的治疗效果，并且显著的延长了带瘤小鼠的生存期。

同时，科学家还使携带caspase-9自杀基因的CAR-T和CAR NK细胞靶向FLT3来治疗急性髓系白血病（AML）。而在胶质瘤治疗的研究中，科学家使用CAR NK细胞靶向共表达与胶质瘤细胞表面的野生型EGFR和突变型EGFR Ⅷ，也取得了很好的效果。

#生物标志物

 关于生物标志物测试的争议，PD-L1的必要性得到重申，其他检测如TMB等的重要性也得以证明，可能成为免疫治疗疗效的潜在标志物。

耶鲁大学癌症中心教授Roy Herbst博士

生物标志物测试是临床试验中检验方案有效性的重要环节。但是业内人士常抱怨PD-L1作为免疫疗法的生物标志效果不佳；Merck的联合疗法临床项目显示疗效和PD-L1没有明显关系，因此，给药前进行该测试必要性产生了一定的争议。

面对这一争议，在关于KEYNOTE-189的讨论报告中，Roy Herbst博士重申了PD-L1检测的必要性。根据PD-L1的表达量，可以用来指导患者选择联合治疗或者单药治疗。随后的大会报告还讨论了对于PD-L1表达 <1％的人群潜在的免疫治疗方案。从现场的讨论结果来看，PD-L1测试将不会减少，仍是在为患者决策是否使用PD-1 / PD-L1免疫疗法的最佳工具之一。

肿瘤突变负荷（Tumor mutation burden, TMB）是有另一个有代表性的生物标志物。研究发现肿瘤细胞内的基因突变数量越多，产生的异常抗原就会越多，也越有可能“被免疫治疗”。因此，TMB成为预测PD-1/PD-L1免疫治疗疗效的潜在标志物。BMS的试验数据也证实了TMB作为肿瘤免疫疗法生物标志物的临床价值。与PD-L1一起，TMB是临床医生可以用于患者给药分类的有效工具。

目前，TMB如何作为临床应用的生物标志物尚待确定。比如在肺癌领域，一种观点是和EGFR、ALK、PD-L1一样作为主要标志物，另外一种观点是作为次要标记物和效果测试来区分PD-L1-患者。参与讨论的专家还主张TMB检测可以作为衡量肺癌治疗和管理的标准。

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